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麻省理工学院生物工程师解决关节炎药物之谜

发布时间:2018-05-14 浏览次数:23

患有100多万美国人的类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病,它会产生肿胀和疼痛的关节,主要影响手腕和手。

制药公司曾经认为一种名为p38的蛋白质是治疗类风湿性关节炎的非常有吸引力的目标。关节炎患者通常具有升高的这种炎症产生蛋白的活性,并且在实验室研究中p38抑制剂似乎可以缓解炎症。但是,这些药物在一些临床试验中失败了。

麻省理工学院的一项新研究揭示了为什么这些药物不能治疗关节炎。通过解开参与炎症的不同细胞通路之间复杂的相互作用,研究人员发现关闭p38触发其他炎症途径。

该研究结果表明研究潜在药物对复杂细胞系统的影响的重要性,麻省理工学院生物工程系主任,该研究的资深作者Doug Lauffenburger说。他补充说,在符合患病组织环境的环境条件下进行这些研究也很重要。

“你必须确保你了解细胞内网络的复杂性,除此之外,你需要考虑放入细胞的环境,”Lauffenburger说。 “在不同的背景下很容易得到不同的结果,所以你需要在许多不同的条件下研究它们。”

前麻省理工学院博士后Doug Jones是该论文的主要作者,该论文出现在3月6日的Science Signaling杂志上。

有前途的目标

患有100多万美国人的类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病,它会产生肿胀和疼痛的关节,主要影响手腕和手。这种疼痛是由关节内层的炎症引起的。称为滑膜成纤维细胞的细胞通常为关节内衬提供结构支撑,促进关节炎症状中的炎症和肿胀。

几年前,寻求关节炎新疗法的科学家发现,来自关节炎患者的滑膜成纤维细胞的p38水平非常高,许多制药公司开始研究p38抑制剂。 Lauffenburger说:“这条途径的活动非常强大,人们倾向于认为这是最好的抑制途径。

尽管他们承诺,p38抑制剂在由至少8家制药公司运营的II期临床试验中失败。其中一家公司Boehringer Ingelheim要求Lauffenburger帮助他们弄清楚为什么。 Lauffenburger的实验室专注于系统生物学领域,该领域涉及测量许多细胞成分的相互作用,然后对这些测量结果进行计算建模以预测细胞行为。

研究人员的分析表明,由p38控制的炎症通路与可引起炎症的几种其他途径相互作用。这些通路统称为应激途径,会产生炎症性细胞因子以应对诸如感染或损伤等事件。

麻省理工学院研究小组发现,当p38极度升高时,它会抑制这些其他炎症途径的活性。因此,当它关闭时,其他通道上的制动器被释放。在这种情况下,炎症仍然很高 - 不同之处在于现在它受到其他应激途径的控制。

“这是一篇关于信号冗余的深刻见解,以及在花费数十亿美元开发药物之前需要了解补偿机制。从这个意义上讲,这是一个远比'只是'p38抑制剂更重要的洞察力,它再次表明,动物功效模型作为预测人类功效的工具具有严格的局限性,“Syntimmune公司首席执行官兼总裁David De Graaf说。没有参与这项研究。 “本文概述了一种非常深思熟虑的通用方法,可以回答有关体外人体模型系统功效的复杂问题。”

环境很重要

为什么麻省理工学院团队能够在其他人没有看到这种现象? Lauffenburger说一个关键是研究滑膜成纤维细胞的环境。

通常情况下,实验室研究的细胞生长在培养基中,培养基中提供营养物质和称为生长因子的分子,这些细胞保持细胞存活和增殖。然而,麻省理工学院研究小组发现,在这些条件下,称为MEK的促生长途径实际上使p38水平低于处于压力下的细胞。因为p38不是那么高,所以它不会像其他应激途径那样强烈地抑制,因此当细胞暴露于p38抑制剂时,其他途径不会增加作用并且整体炎症降低。

Lauffenburger说:“如果细胞处于这些生长因子环境中,p38抑制剂看起来效果很好。

然而,麻省理工学院研究小组发现,来自关节炎患者的滑液不是促生长环境,而是充满炎性细胞因子。然后他们决定将从关节炎患者和健康个体身上获得的滑膜成纤维细胞暴露于这种炎症环境中。在健康和患病的细胞中,p38水平暴涨,产生更多炎症并关闭其他应激途径。

还有一个问题需要回答:p38抑制剂是否可以用于其他疾病,如癌症,其中细胞靶向可能处于促生长环境。它们也被认为是治疗其他炎症性疾病的潜在疗法,如多发性硬化症和阿尔茨海默病。 Lauffenburger表示,他们的成功可能取决于受影响的细胞处于何种环境。

“p38抑制剂可以起作用;你只需要知道靶细胞的背景是什么。如果你在那里有相同类型的炎性细胞因子,那么你可能会遇到同样的问题,“在关节炎中见过,”他说。

Lauffenburger说,如果与关闭其他应激途径的药物一起给药,p38抑制剂也可能对抗关节炎或其他疾病,但是需要更多研究来调查这种可能性。

该研究由美国国立卫生研究院,陆军研究办公室和勃林格殷格翰公司资助。该项目是与哈佛医学院的Peter Sorger教授合作完成的。麻省理工学院的Brian Joughin和哈佛的Anne Jenney也参与了这项工作。

出版物:Douglas S.Jones等,“炎症但不是有丝分裂的上下文首要的滑膜成纤维细胞对p38抑制的代偿信号反应”,Sci。 Signal。,2018:Vol。 11,520期,eaal1601; DOI:10.1126 / scisignal.aal1601

资料来源:MIT新闻办公室Anne Trafton


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